在本季的《狙魔人》中，Dean和Sam將會跟更恐怖和更難對付的妖魔作戰，包括女巫、怪胎和殭屍等；而本輯亦會有新角色加入，包括神秘女子Ruby及敵友難分的Bela Talbot，為故事添上神秘色彩。

上一輯Dean及Sam一報殺父之仇把妖魔消滅，但同時為此付上沉重代價：他們從地獄釋放了更多邪靈。這些邪靈在人間四處生事，使兩兄弟疲於奔命。面對強大的邪惡勢力、數之不盡的敵人，戰鬥無日無之，在其中一場戰鬥中，Sam更犧牲了性命！飽受打擊的Dean被魔鬼接二連三奪去所有至親，逼於無奈跟魔鬼進行死亡交易，以自己的靈魂交換Sam的生命，只剩一年性命的Dean決心利用有限的時間與Sam繼續他們的滅魔之途。